发布日期：2025-07-05 01:14 点击次数：185
Tab 1. Primary and secondary endpoints小萝莉刘俊英
类型 盘算推算 描绘 主要盘算推算 iADRS 主要盘算推算，是轮廓ADAS-Cog13和ADCS-iADL两个量表得到的，用于臆想患者从MCI进展到AD的程度，范围为0~144，分数越低代表理解受损越严重 次要盘算推算 MMSE 用于评估理解功能的得分 AD评估量表-理解子量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscal 13, ADAS-Cog13） 用于评估理解症状的量表 临床固执评分总额量表（Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes, CDR-SB） 用于评估固执症状严重度的量表，范围为0~18，数值越高代表固执的症状越严重 器具性日常生涯才略量表（Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living inventory, ADCS-iADL） 用于评估日常生涯功能的得分 脑内淀粉样斑块千里积 通过18F-florbetapir PET测量 脑内tau卵白千里积 通过18F-flortaucipir PET测量 脑容量 通过体积磁共振成像（volumne Magnetic Resonance Imaging，vMRI）测量 药代能源学 Donanemab在稳态下的平均血清浓度 抗Donanemab抗体 具有抗Donanemab抗体的参与者数目 临床检修的最终收尾披露，Donanemab在悉数这个词休养过程中王人清楚了作用，且在休养的第18个月弘扬出最强的疗效。在临床盘算推算上，烦躁组的iADRS和CDR-SB得分王人显耀优于对照组（沿途受试者中，两组iADRS得分变化的各别=2.92，P<0.001;两组CDR-SB得分变化的各别=-0.7，P<0.001），见表2。此外，该药物在早期AD被试（中/低tau组）中弘扬出更为出色，能够将理解功能着落的速率减缓60%。值得防范的是，47%处于疾病最早期的患者在使用Donanemab后AD临床症状莫得出现进一步的进展。 表2. Donanemab烦躁组与对照组的各别Tab 2. Differences between Donanemab intervention and control group
第76周相较基线变化值 东谈主群 烦躁组 对照组 组间各别 P值 iADRS 中/低tau -6.02 -9.27 3.25（1.88~4.62） P < 0.001 沿途 -10.2 -13.1 2.92（1.51~4.33） P < 0.001 CDR-SB 中/低tau 1.2 1.88 -0.67（-0.95~-0.40） P < 0.001 沿途 1.72 2.42 -0.70（-0.95~ -0.45） P < 0.001 和同类的抗体药相似，Donanemab的反作用主如果与Aβ相干的影像学颠倒（Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA，烦躁组发生率36.8%，对照组发生率14.9%）。关联词，大多数受试者并未出现彰着的症状，这或者意味着ARIA不会显耀影响患者的始终休养效果，将来仍需更多的商量来阐明这少许。此外，由于受试者主要为老年白东谈主男性，因此收尾的外推性仍需进一步考证。 当今，礼来公司仍是向好意思国食物和药物措置局（Food and Drug Administration，FDA）提交了Donanemab的上市央求，该药物有望在不久的将来得到批准并参加临床期骗。 1.2 CRISPR基因裁剪疗法 除了聚焦Aβ抗体的疗法，AAIC大会上还共享了两种基于成簇的措施拒绝的短回环重叠序列（Clustered regularly interspaced shortpalindromic repeats，CRISPR）基因时刻在AD休养中的期骗。 其中一项来自好意思国加州大学圣地亚哥分校的Brent Aulston博士团队[2]，他们设备了一种针对淀粉样卵白前体卵白（amyloid precursor protein，APP）的基因裁剪战略，这是一种影响Aβ生成的弥留基因。一方面，该基因某些低频突变位点（A673T、A673V）可能具有神经保护作用;另一方面，散布在编码Aβ的α-、β-以及γ-分泌酶的突变位点，能够使突变后的APP卵白不错通过调遣茂盛性N-甲基-D-天门冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体，导致细胞去世的同期上调APP经β-分泌酶通路的水解，增多Aβ产生[3]。Aulston博士但愿通过基因裁剪的设施减少Aβ产生，同期增多其神经保护作用。商量东谈主员在AD小鼠模子中进行了初步考证，CRISPR处理可减少Aβ斑块和相干炎症标记物，增多神经保护性APP居品，并改造步履和神经系统功能残障。值得防范的是，并未不雅察到小鼠产生不良反作用。在动物实验初步考证了休养战略的安全性和有用性后，Aulston博士默示将来将有望把APP CRISPR裁剪时刻用于东谈主体测试。 另一项是由杜克大学商量者提倡的，这是一种基于（CRISPR/CRISPR-associated protein 9， CRISPR/dCas9）时刻的表不雅基因组疗法，旨在减少AD最弥留的风险基因APOE ε4的相干发病风险。APOE基因有三种等位基因，ε2、ε3、和ε4，其中ε4是最强的致病要素，佩带一个ε4的东谈主患AD风险增多2~3倍，而同期佩带两个ε4则会进一步增多患病风险，轻便为8~12倍。杜克大学的Boris Kantor博士默示，他们的主要候选决策能够显耀责难AD患者指挥多颖悟细胞养殖的袖珍大脑以及东谈主源化小鼠模子中的APOE ε4水平，而不改造中性或具有保护作用的其他APOE变体的水平。Kantor觉得：“这些发现初步考证了CRISPR/dCas9时刻行为一种潜在的新战略，能够被用于休养甚而可能提神当今尚无调整设施的AD” 。这也推动了AD边界向精确医学发展[2]。 1.3 非药物烦躁措施 AAIC也强调了非药物烦躁措施，其中主要包括“老年东谈主老龄化与理解健康评估”（ Aging and Cognitive Health Evaluation in Elders, ACHIEVE）商量的收尾。ACHIEVE商量是当今对于使用助听器减少听力圆寂的老年东谈主始终理解功能着落的最大范围的当场对照临床检修[4]，其商量收尾发表于《Lancet》杂志。 听力圆寂（hearing loss，HL）是已知的固执的可调控风险要素中占比最高的单个要素，约8%的固执病例发生可归因于中年时期的HL[5]。横断面商量及纵向商量均已标明，HL与固执发病率增多、理解功能着落均显耀相干[6]。既往商量标明，与无HL者比拟，未使用助听器的HL者患全因固执症的风险增多，而使用助听器的HL者患全因固执症的风险莫得增多。一项对于8个商量的Meta分析披露[7]，与未矫正听力圆寂的参与者比拟，助听器使用者出现始终理解功能着落的风险显耀责难（风险比HR 0.81，95% CI 0.76~0.87，异质性I2=0%）。而近期的机制商量发现[8]，使用助听器能够通过改善HL患者的孤独感（1.8%~3.9%）、酬酢一身（0.4%~1.5%）和抑郁心扉（3.5%~9.2%），达到进步患者的理解功能、责难固执风险的看法。 ACHIEVE商量是一项多中心的RCT商量，其商量对象是70~84岁患听力圆寂未经休养且莫得严重理解遮拦的成年东谈主。招募的受试者来自两个东谈主群共977东谈主，一部分是来自“社区动脉粥样硬化风险”（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）商量的238东谈主，另一部分是新招募的739名健康志愿者。受试者按照1:1的比例分派到烦躁组（使用助听器、选用听力大众的带领商量）和对照组（选用慢性病提神的健康培植）。商量的主要意向性分析（intention-to-treat）尽头是3年后的总体理解分数。 商量发现，ARIC东谈主群与新招募的受试者比拟，年级更大，基线的理解分数更低，有更多的理解着落的风险要素。在沿途商量东谈主群中，烦躁组和对照组比拟，3年的理解改造无显耀各别（差值=0.002，P=0.96，单元为每圭臬差，下同）。在事前瞎想的亚组分析中，新招募东谈主群的烦躁组和对照组也无显耀各别（-0.061，P=0.18）。然则，在ARIC东谈主群中，听力烦躁将轻度至中度听力圆寂的老年东谈主理解着落速率减缓了48%（0.191，P=0.027）。因此，听力烦躁对于理解着落风险较高、年级较大的听力圆寂东谈主群，可能不错显耀责难理解着落的速率。 ACHIEVE商量的主要商量者之一，来自约翰霍普金斯大学医学院的Frank R Lin培植指出，理解才略着落风险较高的听力圆寂老年东谈主可能从听力烦躁中获益最多，听力烦躁可同期改善换取才略、社会功能并减少孤独感，是以当今建议老年东谈主如期检查听力，听力出现问题时应实时烦躁休养。 2 新AD临床会诊圭臬 AD是一种藏隐起病并徐徐进行性发展的神经变性疾病。时常情况下，在临床确诊AD时，仍是错过了最好的烦躁窗口。 好意思国国度虚弱商量院-阿尔茨海默病学会（National Institute on Aging - Alzheimer's Association，NIA-AA）在2018年提倡了AD会诊的AT（N）商量框架，以生物学形式对AD进行界说。关联词，那时考证的生物标记物主要基于脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）分析或正电子放射断层扫描（positron emission tomography，PET）成像。关联词，CSF检查需要侵入性操作，而PET成像用度上流，受到建树可用性等甘休。比拟之下，外周血液检测用度较低，速率较快，操作便捷，也更易于扩充。因此，外周血液检测对于早期识别AD具有显耀的潜在价值。频年来，越来越多的笔据标明，基于血液的生物标记物在AD会诊中具有潜在价值。一些具有出色会诊性能的血浆生物标记物仍是设备并通过临床考证，这使得AD的生物学会诊（之前需要依赖PET或CSF检测）更具可行性。这一发展有望通过粗鄙的临床期骗来责难AD会诊的本钱。 当今，AD的休养设施仅具备症状缓解的效果，无法改造疾病的当然程度。值得温顺的是，AD新药Leqembi和Donanemab均在早期AD患者中疗效愈加显耀，因此对AD早期患者的准确识别至关弥留，而这需要基于生物标记物的精确会诊。此外，根据AT（N）框架的新意志，液体和影像学生物标记物不可相互替代，这也推动了AD会诊圭臬的创新。 在2023年AAIC上发布的一项最新的AD会诊指南草案，将生物标记物分为三大类，见表3：（1）AD中枢生物标记物，包括反应Aβ蚁合的生物标记物（A），如CSF/血浆Aβ42/40、amyloid-PET;和tau病理生物标记物（T），如CSF/血浆p-Tau181、CSF/血浆p-Tau217、tau-PET;（2）对AD发病机制至关弥留但也与其他神经变性疾病相干的非特异性生物标记物，包括神经元退变或损害的生物标记物（N），如CSF/血浆神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）、结构性磁共振脑区萎缩、FDG-PET;和炎症/免疫生物标记物（I），如CSF/血浆胶质纤维酸性卵白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）;（3）非AD病理生物标记物，包括血管性脑损害生物标记物（V），如脑梗死、白质高信号、血管周围流弊扩大;和α-突触核卵白生物标记物（S），如CSF α-突触核卵白种子扩增测定（α-synuclein seed amplification assay，αSyn-SAA）。根据AD中枢生物标记物的颠倒，即可进行AD会诊。需要防范的是，只消经过严格考证的生物标记物（体液或PET）才智用于临床会诊看法。其次，建议对悉数生物标记物截断值隔邻的收尾保守诠释。此外，AD的会诊应基于生物标记物阳性以及临床症状的双重商量，仅有生物标记物阳性弗成被视为AD的会诊依据。 表3 AD生物标记物类别汇总Tab 3. summary of AD biomarkers
生物标记物类别 体液 影像 AD中枢生物标记物 A （Aβ病理标记物） Aβ42/40 Amyloid-PET T （tau病理标记物） p-Tau181，217 Tau-PET AD非特异性生物标记物 N（神经元退变或损害标记物） NfL 结构性磁共振脑区萎缩，FDG-PET I（炎症/免疫生物标记物） GFAP 非AD病理生物标记物 V（血管性脑损害生物标记物） 脑梗死、白质高信号、血管周围流弊扩大 S（α-突触核卵白生物标记物） αSyn-SAA 新的会诊设施聘用了访佛于癌症分期会诊的战略，取消了“轻度”、“中度”、“重度”等表述。根据颠倒生物标记物的存在情况，AD被分为a、b、c和d四个生物学阶段，见表4。同期，根据患者理解损害的严重程度，AD被细分为0期至6期7个临床阶段。0期默示患者莫得彰着的临床症状，也不存在生物标记物颠倒，但佩带有笃定使其发展为AD的基因。1期患者尚无彰着症状，但存在生物标记物颠倒。2期至6期患者分辨有不同程度的理解损害，2期患者存在轻度可检测的理解着落，但日常生涯功能受影响较小。3期患者出现理解功能遮拦，并影响到日常生涯才略，大致特地于之前圭臬中的轻度理解遮拦阶段。4、5、6期则分辨特地于轻度、中度和重度固执阶段。 表4 AD的生物标记物阶段分期Tab 4. The staging of AD based on the biomarker diagnosis小萝莉刘俊英
伦理片在线看 生物阶段 a初期 b早期 c中期 d晚期 PET影像生物标记物 amyloid PET tau PET（中颞叶tau千里积） tau PET（中度新皮层tau千里积） tau PET（重度新皮层tau千里积） A+T- A+TMTL+ A+TMOD+ A+THIGH+ 体液生物标记物 Aβ42/40，pTau181，217，231 pTauT205 MTBR-243（尚待考证） 非磷酸化tau片断（尚待考证） 当今，一些针对AD的外周血检测设施尚未取得厚爱批准，但跟着新指南的鼓舞，这些实验室会诊时刻有望迎来快速发展。将来，血液生物标记物可被用于早期检测AD病理学变化，从而责难诊疗时候，成为AD转诊旅途中的弥留器具。具体而言，即检测到血液生物标记物颠倒时，需要进一步进行理解功能评估及AD竟然诊;而当血液生物标记物水公宽泛时，将有助于放手AD病理学会诊，从而进行其他导致理解着落的病因筛查，以减少不消要的CSF和PET影像检查。 AD的会诊设施在近四十年的时候内履历了从临床-病理学会诊、临床-生物学会诊，到单纯生物学会诊的演变。会诊圭臬握住吐故纳新，其准确性徐徐进步，临床关隘徐徐前移。基于生物标记物的AD精确会诊和分期从商量到临床的过渡仍是成为一个趋势，将来也需要围绕体液和PET生物标记物的圭臬化和可及性作念大王人的职责。就像用于血管风险监测的胆固醇标记物和用于糖尿病会诊的葡萄糖和糖化血红卵白水平相似，AD的会诊也需要礼貌更具体的体液和PET生物标记物的颠倒截断值并在不同临床队伍中进行考证。此外，对tau卵白翻译后修饰的更真切妥洽可能会促进基于生物标记物的AD分期的完善。大范围的不雅察性商量和临床检修应在更种种化和更具代表性的队伍中进行。在生物样本检测经由的圭臬化/并吞化，tau PET量化的圭臬化，以及悉数体液和PET生物标记物截断值的圭臬化的基础上，招引悉数生物标记物（包括中枢AD生物标记物、非特异性AD生物标记物和非AD病理生物标记物）以及东谈主口统计学和遗传学，创建一个全面的AD风险分层体系亦然必要的。 3 血液检测 在2023年的AAIC大会上初次讲解的时刻和实践进展标明，基于血液的AD生物标记物具有便捷性、可运输性和会诊价值，有望将来能够在家中由患者或家属自行测试。 时刻层面上，血液检测的设施在本次大会上有了新的封锁。瑞典哥德堡大学的商量团队引入了一种新颖的指尖采血测试设施[9]。该测试聘用一滴点卡上的血液，在其干燥后胜利地检测出了AD的相干生物标记物，而且能够在不需要温度限度或冷却的条目下已矣在两国间的隔夜运输。商量者Hanna Huber进一步阐释称，刻下AD的血液测试存在多种挑战，如需赶赴医疗诊所、由专科东谈主员操作、以及必须罢职严格的时候和温度存储章程等。若有一种设施能在家中简便地进行血液检测，不管是患者落寞操作照旧由照管东谈主员扶植，王人将大大进步血液测试的可及性。如果将来有更多的实证商量来撑握这一后果，这种新式检测设施将提供一种快速、无创且经济高效的弃取，就像糖尿病患者每天自我检测血糖相似，为早期会诊及高风险患者的监测草创了新的可能性。这对于农村地区或其他医疗资源较少的地区尤其有价值。 实践层面上，瑞典隆德大学的一个商量团队初次开展了商量，覆按了基于血液的AD生物标记物在低级保健环境（社区和家庭）中的期骗情况，并将其与低级保健大夫的会诊准确性进行了对比[10]。收尾标明，血液检测在识别AD相干变化方面的准确率朝上80%，彰着优于商量中无法使用该检测的大夫。商量标明，由于会诊造作，朝上50%患有AD的患者莫得选用休养，30%的非AD患者选用了造作的休养。Palmqvist博士进一步指出，由于缺少准确的会诊器具，低级保健大夫当今很难识别AD，这时常导致会诊的不笃定性和不妥休养。而这项新的商量后果标明，针对AD的血液测试有可能成为进步会诊准确率、实时休养的要害。 4 危神秘素及提神 4.1 阿片类药物 固执症的老年患者时常合并疾苦症状[11-12]。若缺少对疾苦的正确识别和措置，可能会使固执症患者步履情态症状加剧、健康情景恶化、生涯质料责难[13]。因此，在固执症的休养中疾苦措置至关弥留。阿片类药物是一类常见的镇痛药物，在昔时十年，固执症患者对其使用大幅增多。与非患病东谈主群比拟，固执症患者对强效阿片类药物，特地是透皮贴剂（如芬太尼和丁丙诺啡）的使用频率更高[14]。 根据AAIC大会上发表的商量讲解，阿片类药物可能会使患有固执症的老年东谈主濒临更高的去世风险。在丹麦固执症商量中心，商量东谈主员使用了2008年至2018年时间丹麦被会诊患有固执症65岁及以上患者的数据。其中，42%的固执症患者服用过阿片类药物处方。他们发现，33.1%的商量参与者在初次开出阿片类药物处方后的180天内去世，而未服用过阿片类药物的商量参与者只消6.4%的东谈主去世[15]。在对组间可能存在的各别进行调整后，逾额去世风险增多了4倍。去世风险在前14天中最大，悉数阿片类药物的去世率王人增多了11倍。由于固执症患者可能无法有用地抒发疾苦的部位和严重程度，大夫仔细评估使用麻醉剂的风险和获益是十分必要的。 4.2 慢性便秘 民众轻便有16%的东谈主饱受便秘困扰[16]，其中老年东谈主由于缺少纤维素饮食、缺少进修或使用某些休养其他疾病的便秘药物等原因，便秘发生率更高。在2023年的AAIC大会上，马萨诸塞大学阿默斯特分校的商量东谈主员讲解，始终便秘（每三天或更永劫候排便一次）的东谈主理解才略彰着着落，慢性理解虚弱程度比排便措施健康的东谈主快3年。 此外，得克萨斯大学圣安东尼奥分校的商量东谈主员还进行了肠谈健康与大脑之间关系的新商量。他们发现理解才略较差的东谈主体中梭菌和瘤胃球菌水平更低，另支菌和假丁酸弧菌的水平更高[17]。这项商量笃定了与固执症风险增多关联的特定肠谈细菌，以及可能具有神经保护作用的肠谈细菌。 东谈主体是一个有机的举座，当一个系统发生病变时，也会影响到其他系统。尽管消化系统与理解功能之间的关联仍有好多未解之谜，但这些商量可能为提神和休养固执症带来新设施。将来也许不错通过提神便秘、限度相干肠谈细菌的品貌，达到保护大脑健康和理解功能的看法。 4.3 晚年志愿管事 参加志愿者举止不错使老年东谈主增多社会搏斗，刺激其理解功能，从而保护大脑。然则，当今还缺少在大范围、多种族的东谈主群中对于志愿管事和理解功能之间的关系的商量。来自好意思国加州大学戴维斯分校的Yi Lor在AAIC会议初次报谈了其商量团队关联晚年志愿管事与理解功能、理解着落关系的商量。 这项商量纳入了凯泽健康老龄化和种种化生涯体验商量（Kaiser Healthy Aging and Diverse Life Experiences Study，KHANDLE）和非裔好意思国东谈主健康老龄化商量（Study of Healthy Aging in African Americans，STAR）两个队伍共2476名受试者，其中包括48%黑东谈主、20%白东谈主、17%亚裔和14%拉丁裔。受试者中1167东谈主在基线前12个月内参加过志愿管事举止。商量东谈主员发现，在校正年级、性别、培植、收入和打听形式（电话或面对面）等协变量后，志愿管事与基线时更好的实施功能（β=0.184）和语言情景回顾（β=0.114）显耀相干。此外，志愿管事与更少的理解着落相干，但未达到统计学显耀水平。 通过这项商量，Lor指出志愿管事对于晚年更好的理解功能可能很弥留，且参加志愿管事不错行为悉数老年东谈主的约略易行的提神AD和相干固执的烦躁措施。AD协会首席任务和现场运营官Donna McCullough由此饱读舞悉数年级和布景的东谈主参与当地的志愿管事，这不仅有利于他们的社区，而且可能有利于他们我方的理解和大脑健康。 {{custom_sec.title}} =2' class='main_content_center_left_zhengwen_bao_erji_title main_content_center_left_one_title' style='font-size: 16px;'> {{custom_sec.title}} {{custom_sec.content}} 本站仅提供存储管事，悉数试验均由用户发布，如发现存害或侵权试验，请点击举报。